Citochimera GIL

Mar 24, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 418 (2023) Citare questo articolo

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Tutte tranne una citochina della famiglia dell'interleuchina (IL-)6 condividono la glicoproteina (gp) 130 come catena comune del recettore β. Mentre l'interleuchina (IL-)11 segnala tramite il recettore IL-11 non segnalante (IL-11R) e gli omodimeri gp130, il fattore inibitorio della leucemia (LIF) recluta eterodimeri del recettore gp130:LIF (LIFR). Utilizzando IL-11 come struttura, scambiamo il sito III di legame gp130 di IL-11 con il sito III di legame LIFR di LIF. La citokimera sintetica GIL-11 risultante recluta in modo efficiente il complesso di segnalazione del recettore non naturale costituito da gp130, IL-11R e LIFR, con conseguente trasduzione del segnale e proliferazione di cellule Ba/F3 dipendenti dal fattore. Oltre a LIF e IL-11, GIL-11 non attiva complessi recettoriali costituiti rispettivamente da gp130:LIFR o gp130:IL-11R. Il GIL-11 umano mostra reattività crociata al topo e ai topi IL-6R−/− salvati dopo epatectomia parziale, dimostrando che la segnalazione gp130:IL-11R:LIFR ha indotto in modo efficiente la rigenerazione del fegato. Con lo sviluppo della citochimera GIL-11, concepiamo l'assemblaggio funzionale del complesso recettoriale delle citochine non naturale di gp130:IL-11R:LIFR.

I progressi compiuti nella nostra comprensione della formazione dei complessi dei recettori delle citochine hanno consentito l'implementazione di vari approcci per assemblare complessi dei recettori delle citochine non naturali mediante citochine designer. Questi includono sintechine1, neoleuchine2 e citochine chimeriche (citochimere)3 ma anche sistemi di citochine completamente sintetici4. Le sintechine sono fusioni di due varianti dominanti di citochine negative in cui ciascuna variante lega solo una subunità1 del recettore. Le neoleuchine ricapitolano alcuni aspetti delle citochine naturali ma hanno una struttura complessiva e una sequenza di aminoacidi completamente indipendenti2. Le citochimere si basano sulla struttura di una citochina naturale con almeno un sito di riconoscimento del recettore scambiato da una citochina3 strettamente correlata, un concetto che è stato ancora applicato specificamente per le citochine di tipo IL-6, l'interleuchina (IL-)6 e il fattore neurotrofico ciliare ( CNTF) nella citochina IC73.

Le citochine di tipo IL-6 comprendono IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31, fattore inibitorio della leucemia (LIF), oncostatina M (OSM), CNTF, cardiotropina-1 (CT-1) , citochina simile alla cardiotropina (CLC) e neuropoeitina5,6. A parte l'IL-31, tutte le citochine di tipo IL-6 inducono la trasduzione del segnale attraverso il comune recettore β gp1307,8, che attiva cascate di segnalazione tra cui le vie JAK/STAT, Ras/Map chinasi e fosfatidilinositolo 3-chinasi8,9. Mentre IL-6 e IL-11 segnalano tramite omodimeri gp130, le altre citochine segnalano tramite eterodimeri gp130. Ad esempio, CNTF e LIF reclutano il recettore gp130:LIF (LIFR)10,11,12. Inoltre, le citochine di tipo IL-6 IL-6, IL-11 e CNTF devono interagire con specifici recettori α (IL-6R, IL-11R, CNTFR, rispettivamente) per consentire il legame con i recettori β10,11,13 ,14,15.

Nel documento fondamentale del 19993, Kallen et al. hanno suggerito che i siti di riconoscimento dei recettori delle citochine si sono evoluti come moduli discontinui che dovrebbero essere principalmente liberamente scambiabili tra diverse citochine. In generale le citochine di tipo IL-6 hanno nel caso di LIF due o nel caso di IL-11 o CNTF tre siti di legame per i recettori, il sito I per il recettore α, il sito II e il sito III per i due recettori β10,11 ,12. Attraverso il trasferimento del sito di legame LIFR III di CNTF16 al sito di legame III di IL-6, più di 20 anni fa è stata descritta la prima citochimera IC7 nel suo genere3. L'abbreviazione IC7 deriva dalla settima variante chimerica testata dell'interleuchina/CNTF. Lo scambio del modulo ha creato una citochina mash-up con attività dipendente da IL-6R su cellule che esprimono gp130, IL-6R e LIFR, invece di essere dipendenti da IL-6R e gp130 in caso di IL-6 o da gp130, CNTFR e LIFR in caso di CNTF3. Recentemente è stato dimostrato che l'IC7 migliora la tolleranza al glucosio e l'iperglicemia, prevenendo così l'aumento di peso e la steatosi epatica nei topi17. Oltre all'IC7 anche altre citochine della famiglia delle citochine IL-6 hanno mostrato effetti protettivi contro l'obesità e l'insulina, tra cui IL-618, IL-2719 e CNTF20. Tuttavia, qualsiasi uso terapeutico dell’IL-6 è fuori discussione a causa dei suoi pronunciati effetti proinfiammatori. La variante CNTF Axokine ha fallito a causa dello sviluppo precoce di anticorpi neutralizzanti il ​​CNTF21. L'IC7 ha combinato il meglio dei due mondi e non ha evidenziato problemi di sicurezza nei primati non umani17.