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Jun 18, 2023

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 9322 (2022) Citare questo articolo

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Gli studi preclinici di farmacocinetica (PK) su modelli animali durante la fase di sviluppo della formulazione forniscono prove preliminari e un quadro quasi chiaro del comportamento farmacocinetico del farmaco e/o delle sue forme di dosaggio prima degli studi clinici sugli esseri umani e aiutano nella personalizzazione della forma di dosaggio in base alle esigenze comportamento clinico atteso e richiesto. Il presente lavoro riporta un primo studio preclinico di farmacocinetica di questo tipo sulle forme di dosaggio orale solido a rilascio prolungato (ER) di venlafaxina (VEN) nei conigli bianchi della Nuova Zelanda. Il VEN è un agente terapeutico altamente prescritto e uno degli agenti terapeutici più sicuri ed efficaci utilizzati nel trattamento di diversi tipi di disturbi depressivi in ​​tutto il mondo. Il metodo LC-MS/MS di monitoraggio a reazione multipla (MRM) sviluppato per questo scopo ha dimostrato sufficiente affidabilità nel quantificare simultaneamente il VEN e il suo metabolita equipotente O-desmetilvenlafaxina (ODV) nel plasma di coniglio. Il metodo descritto utilizza l'estrazione in fase solida per la preparazione del campione seguita da un'analisi LC–MS/MS ultraveloce. La separazione cromatografica è stata ottenuta isocraticamente con una fase mobile prevalentemente polare impiegando RPLC. Il sistema LC/MS/MS a triplo quadrupolo operato in modalità MRM utilizzava una sonda ESI come sorgente ionica con polarità positiva. I risultati della validazione rientrano nei limiti consentiti dalle raccomandazioni della FDA statunitense e dai criteri di accettazione per la validazione del metodo bioanalitico.

I test preclinici per il rilascio del farmaco in forme di dosaggio solide orali a rilascio prolungato (ER), che includono anche compresse e capsule, comprendono studi di dissoluzione in vitro e studi di farmacocinetica (PK) in vivo in idonei modelli animali. Il modello animale preferito dovrebbe avere la capacità di ospitare il particolare tipo di formulazione ER oggetto dell'indagine preclinica1,2,3. I dati ottenuti dagli studi preclinici di farmacocinetica forniscono prove preliminari sui tassi e sui siti di assorbimento dei farmaci e su un possibile meccanismo di distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco. Questi dati preclinici di PK raccolti in modelli animali aiutano anche nello screening di prototipi di formulazioni di ER per supportare lo sviluppo e la selezione di una forma di dosaggio ottimale per gli studi clinici di PK nell'uomo4,5.

La venlafaxina (VEN), (RS) 1-[2-(dimetilammino)-1-(4-metossifenil)etil]cicloesanolo, che appartiene alla classe farmacologica degli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), è un antidepressivo relativamente nuovo e strutturalmente nuovo Il farmaco6 è stato introdotto da Wyeth nel 1993. Non è chimicamente correlato agli antidepressivi triciclici, tetraciclici e ad altri antidepressivi7,8 ed è attualmente un farmaco altamente prescritto e uno dei più efficaci con minori effetti collaterali indesiderati utilizzato nel trattamento dei disturbi depressivi9. Il VEN viene somministrato per via orale sia nella forma a rilascio immediato (IR) che in quella ER10,11. L’azione antidepressiva del VEN e del suo metabolita attivo principale ed equipotente, O-desmetilvenlafaxina (ODV)12 (Fig. 1) nell’uomo è legata al potenziamento dell’attività dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale. Nel plasma umano, l'ODV predomina sul VEN13 nella maggior parte delle persone, ad eccezione dei metabolizzatori lenti, dove il VEN è stato riscontrato in concentrazioni più elevate rispetto all'ODV14,15. Sia VEN che ODV sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e inibiscono debolmente anche la ricaptazione della dopamina16. Essendo la venlafaxina un racemo, le forme enantiomeriche R-(−) e S-(+) sono presenti in quantità uguali ed entrambe contribuiscono alla sua attività antidepressiva. L’enantiomero R di VEN è potente nell’inibire la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina sinaptosomiale, mentre l’enantiomero S è più selettivo nell’inibire la ricaptazione della serotonina. Tuttavia, entrambi gli enantiomeri del VEN sono più potenti nell'inibire la ricaptazione della serotonina rispetto a quella della noradrenalina17,18,19. Gli enantiomeri dell'ODV inibiscono anche la ricaptazione sia della noradrenalina che della serotonina, essendo l'enantiomero R più potente20.