Flavina

Jun 13, 2023

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4896 (2022) Citare questo articolo

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Le reazioni di apertura dell'anello epossidico sono comuni e importanti sia nei processi biologici che nelle applicazioni sintetiche e possono essere catalizzate in modo non redox dalle epossidi idrolasi o in modo riduttivo dalle ossidoreduttasi. Qui riportiamo che le fluostatine (FST), una famiglia di angucicline atipiche con un nucleo di benzofluorene, possono subire reazioni di apertura dell'anello epossidico non catalizzate da enzimi in presenza di flavina adenina dinucleotide (FAD) e nicotinammide adenina dinucleotide (NADH). È stato dimostrato che l'anello 2,3-epossido in FST C si apre in modo riduttivo tramite un presunto intermedio enolico, o ossidativamente tramite un intermedio perossilato con ossigeno molecolare come ossidante. Queste reazioni portano a più prodotti con diversi stati redox che possiedono un singolo gruppo ossidrile in C-2, un diolo 2,3-vicinale, un anello A a cinque membri contratto o un anello A a sette membri espanso. Reazioni simili avvengono anche nei prodotti naturali e in altri composti organici che ospitano un epossido adiacente a un gruppo carbonilico coniugato a una porzione aromatica. I nostri risultati estendono il repertorio della chimica nota della flavina che può fornire nuovi e utili strumenti per la sintesi organica.

Gli epossidi sono elementi costitutivi importanti nella sintesi organica e nella biosintesi1,2. A causa della notevole tensione dell'anello ossiranico a tre membri e dei legami polarizzati ossigeno-carbonio, gli epossidi possono facilmente subire un'apertura dell'anello regioselettiva e stereoselettiva sotto il controllo di un catalizzatore appropriato3,4. L'apertura dell'anello epossidico procede generalmente tramite addizione nucleofila con inversione della stereochimica; tuttavia, la regioselettività può essere sensibile al fatto che la reazione sia condotta in condizioni acide o alcaline, come mostrato in Fig. 1a5. Di conseguenza, sono stati sviluppati numerosi nucleofili per reagire con gli epossidi al fine di produrre sistemi 1,2-difunzionalizzati con stereochimica trans6. L'apertura dell'anello epossidico può anche essere catalizzata da enzimi come epossido idrolasi (EH) o ossidoreduttasi (OR) (Fig. 1b)7. Gli EH catalizzano l'idrolisi degli epossidi in dioli transvicinali8,9; Gli OR catalizzano la riduzione stereoselettiva di un epossido ad un alcol (Fig. 1b)10,11.

a Reazioni di apertura dell'anello epossidico non enzimatiche che comportano l'aggiunta di un nucleofilo (Nuc) in condizioni basiche o acide. b Reazioni enzimatiche di apertura dell'anello epossidico mediante epossido idrolasi (EH) e ossidoreduttasi (OR). c Reazioni di apertura dell'anello epossidico della fluostatina C (1), catalizzate enzimaticamente dall'idrolasi Alp1U o mediate non enzimaticamente da FAD e NADH come riportato in questo studio.

Gli epossidi sono anche un importante elemento strutturale presente in un'ampia varietà di prodotti naturali e intermedi reattivi nelle vie biosintetiche1. In particolare, le fluostatine (FST, es 1)12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22, chinamicine23, lomaiviticine24,25 e nenestatine26,27,28 costituiscono una famiglia di farmaci atipici angucicline con un nucleo di benzofluorene (Figura 1 supplementare). Il nucleo benzofluorenico delle chinamicine e delle lomaiviticine è ulteriormente decorato con un gruppo diazo che conferisce a questi composti potenti attività antitumorali che hanno attirato notevole attenzione29,30. Le angucicline atipiche sono spesso caratterizzate da un anello A altamente ossigenato che può subire ulteriori modifiche come acilazione, epossidazione, glicosilazione e dimerizzazione che portano a una significativa diversità strutturale18,21,27,31,32. Recentemente è stato segnalato che le α/β idrossilasi Alp1U e Lom6 catalizzano reazioni di idrolisi epossidica stereoselettiva durante la biosintesi di chinamicine e lomaiviticina23. È stato anche dimostrato che Alp1U idrolizza l'epossido di FST C (1) per fornire i due FST stereoisomerici C1 (2) e C2 (3) (Fig. 1c)18,33.

È stato dimostrato che l'α/β-idrolasi FlsH proveniente dal percorso FST nella Micromonospora rosaria SCSIO N160 derivata dal Mar Cinese Meridionale catalizza la deacilazione degli FST acilici;18 tuttavia, non è in grado di catalizzare l'idrolisi dell'epossido negli FST nonostante la sua omologia con Alpi1U18. È stato proposto che FST isolati naturalmente (Figura 1 supplementare), come FST B12, pirazolofluostatine A‒C16 e FST R17 derivino dai corrispondenti precursori epossidici; tuttavia, data l'attività di FlsH, non è del tutto chiaro come verrebbe scisso l'epossido e quali eventuali enzimi sarebbero responsabili.